本研究通過檢測(cè)胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞系和患者胰腺導(dǎo)管腺癌組織中的乳酸含量發(fā)現(xiàn)胰腺導(dǎo)管腺癌中存在乳酸的大量堆積,乳酸堆積進(jìn)一步促進(jìn)胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞產(chǎn)生乳酸化修飾。組蛋白H3K18乳酸化(H3K18la)在胰腺導(dǎo)管腺癌中也呈現(xiàn)高表達(dá),且與患者生存期呈負(fù)相關(guān)。研究團(tuán)隊(duì)在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),分別利用糖酵解抑制劑干預(yù)或敲減乳酸脫氫酶A，可抑制乳酸產(chǎn)生并下調(diào)H3K18la水平。使用CUT&Tag測(cè)序、轉(zhuǎn)錄組測(cè)序聯(lián)合GEPIA數(shù)據(jù)庫,篩選受H3K18la調(diào)控的基因。通過ChIP-qPCR、RT-qPCR及western blot分析,證實(shí)了H3K18la可調(diào)控TTK和BUB1B的表達(dá),TTK和BUB1B本身在胰腺癌中呈現(xiàn)高表達(dá);且表達(dá)水平越高，患者總生存期和無病生存期越短。在胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞系中,敲減TTK和BUB1B可抑制腫瘤細(xì)胞增殖和遷移。TTK作為一種雙特異性激酶,可磷酸化乳酸脫氫酶A的酪氨酸239位點(diǎn),進(jìn)一步影響酶活性、乳酸產(chǎn)生及組蛋白乳酸化水平。本研究揭示了組蛋白乳酸化(尤其是H3K18la)參與介導(dǎo)胰腺導(dǎo)管腺癌的發(fā)生發(fā)展,明確了糖酵解.H3K18la-TTK/BUB1B正反饋調(diào)控環(huán)路在胰腺導(dǎo)管腺癌發(fā)生發(fā)展中的重要作用為研發(fā)胰腺導(dǎo)管腺癌治療新策略、開發(fā)藥物作用新靶點(diǎn)提供理論基礎(chǔ)。
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